Νευροφαρμακολογία - Ψυχοφαρμακολογία

Επιστημονική Υπεύθυνη: Καθηγήτρια Φαρμακολογίας Ζ. Παπαδοπούλου-Νταϊφώτη, Διευθύντρια

Η ομάδα της Ψυχοφαρμακολογίας του Εργαστηρίου Φαρμακολογίας της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου Αθηνών, με υπεύθυνη την Καθηγήτρια Ζέτα Παπαδοπούλου-Νταϊφώτη αποτελείται από τη Λέκτορα Δρ. Χριστίνα Δάλλα, την τεχνικό Δέσποινα Παπασάβα, τους επιστημονικούς συνεργάτες Δρ. Νικόλαο Κόκρα, Δρ. Ποθητό Πιτυχούτη, τους υποψήφιους διδάκτορες Βασίλη Καφετζόπουλο, Νικόλαο Παστρωμά, Θοδωρή Μαυρίδη, Mikael Hudu Garba, Δημήτριο Μπεσίνη και τη μεταπτυχιακή φοιτήτρια Έλενα τζουβέκα.

Η ομάδα της Ψυχοφαρμακολογίας έχει πολυετή εμπειρία σε φαρμακολογικές, συμπεριφεριολογικές, νευροχημικές και νευροβιολογικές μελέτες που αφορούν στο Κεντρικό Νευρικό Σύστημα. Συγκεκριμένα, τα τελευταία 10 χρόνια η έρευνα έχει επικεντρωθεί στην παθοφυσιολογία της κατάθλιψης και στην απαντητικότητα στην αντικαταθλιπτική αγωγή, με έμφαση στις διαφορές του φύλου.
Σε συνεργασία με τον Δημόκριτο μελετήθηκαν σύμπλοκα του τεχνητίου για την απεικόνιση των 5-ΗΤ1Α υποδοχέων της σεροτονίνης (δύο προγράμματα ΠΕΝΕΔ).

Επίσης, σε συνεργασία με την Επ. Καθηγήτρια Φαρμακολογίας της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου Ιωαννίνων, Κατερίνα Αντωνίου, η ομάδα μελετά την παθοφυσιολογία και το εγκεφαλικό υπόστρωμα της ουσιοεξάρτησης. Συγκεκριμένα, σε πρόσφατα πειράματα ερευνάται ο ρόλος των CB1 υποδοχέων των κανναβινοειδών στις συμπεριφορικές, νευροχημικές και μοριακές δράσεις εξαρτησιογόνων φαρμάκων.  

Η ομάδα έχει λάβει χρηματοδότηση από τη Γενική Γραμματεία Έρευνας και Τεχνολογίας (Γ.Γ.Ε.Τ) της Ελλάδας, από το υπουργείο Υγείας, καθώς και από την Ευρωπαϊκή Ένωση και το National Institute of Health (Ν.Ι.Η.) της Αμερικής. Επίσης, μέλη της ομάδας έχουν λάβει διεθνείς υποτροφίες και βραβεία.

Εικόνα 1. Απονομή βραβείου για τις «Γυναίκες στην Επιστήμη 2008» από τη L'Oreal-Unesco στη Χριστίνα Δάλλα.

Τέλος, η ομάδα έχει πολλές ελληνικές και διεθνείς συνεργασίες. Ορισμένοι από τους διεθνείς συνεργάτες είναι ο Dr. Osborne Almeida, Group Leader στο Max Planck Institute of Psychiatry, Munich (συνεργασία στα πλαίσια της δράσης IKYDAAD), ο Prof. N. Sousa και ο Δρ. Ιωάννης Σωτηρόπουλος στο Life and Health Science Research Institute (ICVS), School of Health Sciences - University of Minho, Portugal., η Dr. Tracey J. Shors, Professor of Psychology and Neurosciences στο Rutgers University of New Jersey στις Ηνωμένες πολιτείες (συνεργασία στα πλαίσια της δράσης Marie Curie), καθώς και ο Δρ. Παναγιώτης Α. Τσώνης, Καθηγητής Μοριακής Βιολογίας στον Τομέα Βιολογίας και στο Centre for Tissue Regeneration and Engineering (TREND) στο University of Dayton των Ηνωμένων Πολιτειών (συνεργασία στα πλαίσια γονιδιωματικής μελέτης των διαφυλικών διαφορών σε πειραματικά πρότυπα στρες).

Απλά βιβλία "Νευροεπιστημών" για τον εγκέφαλο

Νευροεπιστήμες: οι επιστήμες του εγκεφάλου, μετάφραση Ζ. Παπαδοπούλου-Νταϊφώτη και Σ. Γιακουμάκη

Θεμελιώδεις έννοιες νευροεπιστημών, μετάφραση Χ. Δάλλα

Μεθοδολογία - Τεχνικές

Video Ψυχοφαρμακολογίας: Παραδείγματα μελετών συμπεριφοράς μετά από χορήγηση φαρμάκων με δράση στο Κεντρικό Νευρικό Σύστημα

Πειραματική Ψυχοφαρμακολογία (Φροντιστήριο Φαρμακολογίας 2009)

• Μοντέλα στρες και κατάθλιψης

Χρόνιο ήπιο στρες- Chronic mild stress (CMS)
Το χρόνιο αυτό πείραμα αναπαράγει την «ανηδονία», χαρακτηριστικό σύμπτωμα της κατάθλιψης στον άνθρωπο. Η πειραματική διαδικασία περιλαμβάνει μια σειρά ήπιων και εναλλασσόμενων στρεσσογόνων ερεθισμάτων στα οποία υποβάλλονται τα πειραματόζωα για ένα συγκεκριμένο χρονικό διάστημα (4-7 εβδομάδων). Το πειραματικό αυτό πρότυπο μελετάται στο Εργαστήριο Φαρμακολογίας σε επίπεδο συμπεριφοράς, νευροχημείας και σε ενδοκρινικό επίπεδο και στα δύο φύλα.

Εξαναγκασμένη κολύμβηση-Forced swim test (FST)
Η πειραματική διαδικασία περιλαμβάνει δύο δοκιμασίες εξαναγκασμένης κολύμβησης στις οποίες υποβάλλονται αρσενικοί και θηλυκοί επίμυες. Μελετάται η απαντητικότητα στην αντικαταθλιπτική αγωγή, καθώς και συμπεριφεριολογικές και νευροχημικές προσεγγίσεις.

Επίμυες Flinders Sensitive Line (FSL)
Μελετούνται συμπεριφεριολογικά, νευροχημικά και νευροενδοκρινολογικά οι διαφορές του φύλου και η απαντητικότητα στην αντικαταθλιπτική αγωγή στους επίμυες της σειράς Flinders, οι οποίοι αποτελούν ένα γενετικό μοντέλο κατάθλιψης.

Φλεγμονώδες πρότυπο κατάθλιψης (“νοσοθυμική” συμπεριφορά-sickness behavior)
Σύγχρονα δεδομένα υποστηρίζουν πως η ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος, μέσω κινητοποίησης φλεγμονωδών αποκρίσεων, πιθανά να συμβάλλει στην παθοφυσιολογία της μείζονος κατάθλιψης. Γι’αυτό το λόγο αναπαράγθηκε το πειραματικό πρότυπο της «νοσοθυμικής συμπεριφοράς-sickness behaviour», σύμφωνα με το οποίο η χορήγηση φλεγμονωδών παραγόντων, όπως οι λιποπολυσακχαρίτες (LPS), οδηγεί στην ανάπτυξη ενός «καταθλιπτικόμορφου» συμπεριφορικού συνδρόμου.

• Εγκεφαλική Μικροδιαπίδυση (microdialysis)

Εικόνα 2. Εγχείρηση επίμυος σε στερεοταξικό σύστημα για την τοποθέτηση καθετήρος (probe) για την τεχνική της εγκεφαλικής μικροδιαπύδισης.

Εικόνα 3. Σύστημα εγκεφαλικής μικροδιαπίδυσης για τη συλλογή δειγμάτων εγκεφαλονωτιαίου υγρού μετά τη χορήγηση φαρμάκων. Στα δείγματα γίνεται προσδιορισμός ντοπαμίνης μεταβολιτών και γλουταμικού οξέως με το σύστημα HPLC (παρακάτω).

• Υγρή Χρωματογραφία υψηλής απόδοσης (HPLC)

Εικόνα 4. Συστήματα υγρής χρωματογραφίας υψηλής απόδοσης στο Εργ. Φαρμακολογίας για τον προσδιορισμό βιογενών αμινών (ντοπαμίνη, νοραδρεναλίνη, σεροτονίνη και μεταβολιτών) και γλουταμικού οξέως στον εγκέφαλο πειραματόζωων.

• In situ hybridization

Εικόνα 5. Μη ραδιενεργός in situ υβριδισμός για την ανίχνευση του mRNA του 5-HT1A υποδοχέα της  σεροτονίνης στην περιοχή του ιπποκάμπου (μεγέθυνση 4Χ, δεξιά) και συγκεκριμένα στην CA3 περιοχή του ιπποκάμπου (μεγένθυνση 40Χ, αριστερά).

• Ανοσοϊστοχημεία

Εικόνα 6. Τομή ιπποκάμπου από τον εγκέφαλο επίμυος, όπως φαίνεται στο οπτικό μικροσκόπιο. Στη μεγέθυνση φαίνονται νέα κύτταρα επισημασμένα με BrdU (καφέ χρώση, 1000Χ) στον οδοντωτό γύρο του ιπποκάμπου.

Η Δρ. Χριστίνα Δάλλα στα πλαίσια της δράσης Marie Curie στο Rutgers University του New Jersey, μελέτησε τις διαφορές του φύλου στη γένεση νέων νευρικών κυττάρων στον ιππόκαμπο σε πειραματικά πρότυπα στρες και μάθησης.

Άλλες συμπεριφεριολογικές τεχνικές

• Καταγραφή αυθόρμητης κινητικότητας με αυτόματους κλωβούς κινητικότητας
• Προσδιορισμός αγχώδους συμπεριφοράς (Elevated plus maze & Dark/Light box)
• Καταγραφή αναλγητικών και υπεραλγητικών απαντήσεων (hot-plate test)
• Πειραματικά πρότυπα μνήμης-μάθησης (novel object recognition & active/passive avoidance)
• Εξαρτημένη προτίμηση θέσης (conditioned place preference)
• Κοινωνική εξερεύνηση (Social exploration)
• Ανάκτηση νεογνού (Pup retrieval)
• Προσδιορισμός «ανηδονίκής» συμπεριφοράς (sucrose preference test)
• Διαβίωση σε εμπλουτισμένο περιβάλλον (enriched environment)

 Ενδεικτικές δημοσιεύσεις

• Kioukia N., Bekris S., Antoniou K., Papadopoulou-Daifoti Z., Christofidis I., “Effects of chronic mild stress (CMS) on thyroid hormone function in two rat strains” Psychoneuroendocrinology, 25, 3, 247-257, 2000.  
• Antoniou, K., S. Βekris, M. Saranti, P. Stathis, M. Rimikis and Z. Papadopoulou-Daifoti “The effects of antipsychotic drugs on serotonergic activity in the rat hippocampus”. Eur. Neuropsychopharmacology, 10:315-324, 2000.
• Papagiannopoulou D, Pirmettis I, Tsoukalas C, Nikoladou L, Drossopoulou G, Dalla C, Pelecanou M, Papadopoulou-Daifotis Z, Papadopoulos M, Chiotellis E Oxotechnetium 99mTcO[SN(R)S][S] complexes as potential 5-HT1A receptor imaging agents. Nucl Med Biol 29:825-832.2002.
• Antoniou K, Papathanasiou G, Panagis G, Nomikos GG, Hyphantis T, Papadopoulou-Daifoti Z. “Individual responses to novelty predict qualitative differences in d-amphetamine-induced open field but not reward-related behaviors in rats”. Neuroscience, 123(3):613-23, 2004.
• Drossopoulou G, Antoniou K, Kitraki E, Papathanasiou G, Papalexi E, Dalla C, Papadopoulou-Daifoti Z. Sex differences in behavioral, neurochemical and neuroendocrine effects induced by the forced swim test in rats. Neuroscience 126:849-857.2004.
• Dalla C., Antoniou K., Papadopoulou-Daifoti Z., Balthazart J. and Bakker J., “Estrogen-deficient female aromatase knockout (ArKO) mice exhibit “depressive-like” symptomatology”. European Journal of Neuroscience, 20, 1, 217-28, 2004.
• Dalla C., Antoniou K., Papadopoulou-Daifoti Z., Balthazart J. and Bakker J.,  “Male aromatase-knockout mice exhibit normal levels of activity, anxiety and “depressive-like” symptomatology”, Behavioural Brain Research, 163, 2, 186-193, 2005.
• Bekris S, Antoniou K, Daskas S, Papadopoulou-Daifoti Z. Behavioural and neurochemical effects induced by chronic mild stress applied to two different rat strains. Behav Brain Res 161:45-59.2005.
• Dalla C, Antoniou K, Drossopoulou G, Xagoraris M, Kokras N, Sfikakis A, Papadopoulou-Daifoti Z. Chronic mild stress impact: are females more vulnerable? Neuroscience 135:703-714.2005.
• Antoniou K, Galanopoulos A, Vlachou S, Kouroli T, Nahmias V, Thermos K, Panagis G, Daifoti Z, Marselos M, Papahatjis D, Spyraki C. “Behavioral pharmacological properties of a novel cannabinoid 1',1'-dithiolane delta8-THC analog, AMG-3. ”,  Behavioral Pharmacology, 16, 5-6, 499-510, 2005.
• Dalla C, Antoniou K, Kokras N, Drossopoulou G, Papathanasiou G, Bekris S, Daskas S, Papadopoulou-Daifoti Z. Sex differences in the effects of two stress paradigms on dopaminergic neurotransmission. Physiol Behav 93:595-605.2008.
• Antoniou K, Papathanasiou G, Papalexi E, Hyphantis T, Nomikos GG, Spyraki C, Papadopoulou-Daifoti Z. Individual responses to novelty are associated with differences in behavioral and neurochemical profiles. Behav Brain Res. 187, 2, 462-72, 2008.
• Kokras N, Antoniou K, Dalla C, Bekris S, Xagoraris M, Ovestreet DH, Papadopoulou- Daifoti Z. Sex-related differential response to clomipramine treatment in a rat model of depression. J. Psychopharmacol. 2009, 23(8):945-56.
• Dalla C., Papachristos E. B., Whetstone A. S. and Shors T. J.. “Females learn trace memories better than males and consequently retain a greater proportion of new neurons in their hippocampi”. PNAS, 24;106, 8, 2927-32, 2009.
• Pitychoutis PM, Nakamura K, Tsonis PA, Papadopoulou-Daifoti Z. Neurochemical and behavioural alterations in an inflammatory model of depression: sex differences exposed. Neuroscience, 10, 159, 1216-32, 2009.
• Pitychoutis P.M., Griva E., Ioannou K, Tsitsilonis OE, Papadopoulou-Daifoti Z. Chronic antidepressant treatment exerts sexually dimorphic immunomodulatory effects in an experimental model of major depression: do females lack an advantage? Int. J. of Neuropsychopharmacology, 12: 1157-1163, 2009.
• C. Dalla, P. M. Pitychoutis, N. Kokras and Z. Papadopoulou-Daifoti «Sex differences in the neurobiological substrate of depression and in antidepressant response». Basic and Clinical Pharmacology and Toxicology. Invited Review, 106, 226-33, 2010.
• P.M. Pitychoutis, A. Zisaki, C. Dalla, Z. Papadopoulou-Daifoti “Pharmacogenetic insights into depression and antidepressant response: does sex matter?”. Invited Review, 16, 2214-23, 2010.
• P.M. Pitychoutis and Z. Papadopoulou-Daifoti (2010). Of Depression and Immunity: Does Sex Matter? International Journal of Neuropsychopharmacology, 13: 675- 689.
• C. Dalla, P. M. Pitychoutis, N. Kokras and Z. Papadopoulou-Daifoti. “Sex differences in response to stress and expression of depressive-like behaviours in the rat.”, In: Current Topics in Behavioral Neurosciences (CTBN), The Biological basis of sex differences in Psychopharmacology, Jo Neill and Jayashri Kulkarni, Eds. Springer, 2011;8:97-118.
• N. Kokras, C. Dalla , A. Sideris, A. Dendi, H. G. Mikail, K. Antoniou and Z. Papadopoulou-Daifoti. “Behavioral sexual dimorphism in models of anxiety and depression due to changes in HPA axis activity. ”, Neuropharmacology, 2012 Jan;62(1):436-45.
• Pothitos M. Pitychoutis, Despina Sanoudou, Christina Dalla and Zeta Papadopoulou-Daifoti "Neuropharmacogenetics of Major Depression: Has the Time Come to Take both Sexes into Account?" In Clinical Applications of Pharmacogenetics, 2012, In tech Open access.
• Pitychoutis PM, Dalla C, Sideris AC, Tsonis PA, Papadopoulou-Daifoti Z. “5-HT(1A), 5-HT(2A), and 5-HT(2C) receptor mRNA modulation by antidepressant treatment in the chronic mild stress model of depression: sex differences exposed.” Neuroscience. 2012 Mar 9. [Epub ahead of print]